癌治療のポイントはR406の阻害の実施 と、で、NF Bの活性化機構による場合はそのさまざまなプロテアソーム阻害剤は、LPSにおけるNF Bのプレス活性化は、PIBのレベルを比較する、7個の細胞がプロテアソームINHI bitorsで処理RAW264 mulated STI LPS増加することが予想されるRAW2647細胞に刺激PIBを分解する能力の低下を伴うジェソプビヒクル処理コントロールに。 LPSの前処理は、リボフラビン、QUERのパルミチン酸セチル、デキサメタゾン、メビノリンとRAW2647細胞を刺激し、トコトリエノールは、ビヒクル処置対照と比較して、90％、70％、58％、50％、及び35％の有意な増加をもたらした。このように、PIBの劣化を抑制するためにこれらのプロテアソームインヒビターの能力は、おそらくRAW2647細胞刺激ACTI NF Bのvation、およびTNFαの分泌を阻害し、LPSでNOのションをproducする能力を占める。 LPSによるTNFαの分泌に対するさまざまなプロテアソーム阻害剤の効果は、細胞培養物を使用して、上記得られた結果を確認するために、PD0332991,R406,CX-4945BALBのcマウス由来の腹腔マクロファージを刺激し、私たちはLPSに対するこれらのプロテアソームインヒビターの効果を決定したチオグリコレートイーライの誘導された応答は、腹腔マクロファージを挙げマウスのいくつかの株から。 dexamethaのソーン、メビノリン、トコフェロール、トコトリエノール、リボフラビン、及びケルセチンの連続希釈を、チオグリコレートがLPSとして策定STIMU8週齢の雌BALBのcマウスの腹腔マクロファージを誘発することによってTNFの分泌を阻害するそれらの能力について試験した。すべてのエージェントがトコフェロールを除いて、テストでのRAW2647細胞を用いて得られた結果に匹敵する、TNFの有意な阻害が分泌が達成された。これらの結果に基づいて、すべてのさらなる実験はこれらの薬剤、デキサメタゾン、メビノリン、トコトリエノール、リボフラビPD0332991,R406,CX-4945ン、および、ケルセチンの次のコンcentrationsを用いて行った。 TNFの分泌に対する各種のプロテアソーム阻害剤の効果は、分泌およびLPSによるNO産生がBALBのcマウス対C57BL6からデキサメタゾン、メビノリン、トコトリエノール、ribofla VIN、ケルセチンの抗炎症特性を腹腔マクロファージを刺激し、およびトコフェロールをさらに前により調査されたこれらの化合物のそれぞれで1時間、腹腔マクロファージの治療は、LPS刺激後、それぞれ、培養上清中のLPSで刺激し、TNF a又は亜硝酸塩を測定することによりlowed FOL。すべての阻害剤は、トコフェロールを除いて、阻害されたLPSを、C57BL6マウスからのマクロファージによるTNFαの分泌を誘導した。デキサメタゾンは、最も強力な阻害剤であった、mevino林リボフラビン、TNFでの68％の減少にケルセチンを、一方分泌をもたらした、とトコトリエノールはモッズERATEとなった。しかし、有意な減少は、対照と比較。同様に、BALB cのマウスに由来するマクロファージを用いた結果は、C57BL6マウスからのマクロファージのものと平行し、対照と比較し、デキサメタゾン、ケルセチン、リボフラビン、メビノリン、およびトコトリエノールで観察されたTNFαのレベルが低下する。程度はこれらの差は統計的に有意ではなかったものの、LPSのSTIMU latedマクロファージによる分泌は、いくつかの阻害剤は、BALBのcマウスに比べて、C57BL6マウスは少し大きかったこれらの多様なプロテアによってブロックされたTNFに対する。 LPSによるNOの産生は、C57BL6からマクロファージを刺激し、BALBのcマウスを有意にそれぞれの対照と比較し、デキサメタゾン、トコトリエノール、およびケルセチンによって減少した。しかし、メビノリン及びリボフラビンは、対照と比較してNO産生における中程度の減少をもたらした。これらの差は統計的に有意ではなかったものの、TNFと同様に、LPSによるNO産生がこれらのさまざまなプロテアソーム阻害剤によってブロックされたマクロファージを刺激しない程度は、BALBのcマウスに比べて6匹のマウスを、C57BLは少し大きかった。したがって、これらの研究は、プロテアソーム阻害剤は、チオグリコレートがC57BL6およびBALB cのマウス由来の腹腔マクロファージを誘発刺激LPSによる商標プレスTNFαの分泌およびNOの産生を試験したことを示している。 TNF上のさまざまなプロテアソーム阻害剤の比較効果が分泌及びLPSによるNO産生を、C57BL6、BALB cPD0332991,R406,CX-4945は、ダブルノックアウトLMP7 MECL1、およびPPARから次の一連の実験は、マウスからのマクロファージを用いて行ったノックアウトマウスをチオグリコール酸刺激腹腔マクロファージを刺激したことLPSに対する異常な応答を有する。これは、以前によくマウスPPARからPD0332991,R406,CX-4945マクロファージがLPSに国連大学sually堅牢で炎症反応を生成することが報告されている。同様に、私たちは、LPSへのinflammaトーリー応答上のさまざまなプロテアソームサブユニットノックアウトの役割の影響を研究している。特に関連するのは、私たちはLPSがダブルノックアウトLMP7 MECL1マウス由来の腹腔マクロファージを刺激した比較的正常TNFに応答を生成しますが、著しく対照マウスと比較しても応答が、減少していないことを報告した。そのため、私たちはそれがTNF Aのプロテアソーム阻害剤の効果とこれらのマウス系統からのLPS STIMU latedマクロファージによるNO産生を決定するために価値があるだろうと思った。実験は唯一の老化プロセスの間に増加しているのNO、TNFαの分泌と生産を阻害する非毒性、市販のコム?ポンドを、発生した3本のリード、NATUラリーを用いて行った。前回で説明したように前部、トコトリエノール、リボフラビン、ケルセチンの抗炎症作用、およびトコフェロールは、LPS誘発性チオグリコール酸でLMP7 MECL1およびPPARこの一連の実験のために、同一の条件を使用してマウスをノックアウトから派生腹膜マクロファージを誘発し調査した存在培養上清中のTNF a又は亜硝酸塩を測定するための段落、それぞれ、期待値とのLPS刺激後のこれらの実験は、これらのプロテアソーム阻害剤が炎症反応を抑制するメカニズムへのさらなる洞察、C57BL6およびBALBのcマウスからのマクロファージであった見よプロあろうコントロールとして使用。 LPSは、TNFの分泌を大幅リボフラビン、トコトリエノールによって阻害されたC57BL6およびBALB C型マウス由来のマクロファージによるNO産生、及びケルセチンを誘発し、トコフェロールは阻害効果を生じなかった。対照的に、これらのプロテアソームINHI bitorsのどれもが、対照と比較して、ダブルノックアウトLMP7 MECL1マウスまたはPPARにノックアウトマウスをTNF aの分泌を抑制しなかった。 LPSにおいて興味深いことに、トコトリエノールとは、実際に生産さリボフラビン有意な増加は、TNFのPPARからマクロファージをノックアウトマウスによる分泌を誘導した。トコフェロールが大幅にLPSによるNOの生成をブロックした以外は、TNFとの調査結果とは著しく詐欺trastでは、すべての化合物は、BLEノックアウトLMP7 MECL1マウスおよびPPARノックアウトマウス堂からマクロファージを刺激し、対照と比較して、私たちは以前にNO産生することが報告LPSは腹腔マクロファージが著しくLMP7 MECL1ノックアウトマウスでは減少した刺激さによって、TNF生産は、対照的に、著しくLMP7 MECL1遺伝子型により影響されなかった。私たちはまた、TNFを抑制するために、LPSによる生産は、プロテアソーム阻害剤を用いたマクロファージを刺激していることをstrated悪魔、プロテアソームACTIVのities様の両方キモトリプシンおよびトリプシンを抑制しなければならない。これらの薬剤は、主にLMP2、LMP7、マウスイムノプロテアソームのMECL1サブユニットを阻害した場合にはこのようにして、トコトリエノール、リボフラビン、およびケルセチンの容量を説明するだろう、MECL1、TNFのではなく、LMP7におけるC57BL6およびBALB cにおける産生をブロックするために、比較的低い抑制X、Yへの影響、およびconstituのZサブユニットとtivelyプロテアソームを表明した。 C57BL6およびBALB cからマクロファージのLPS刺激はX、Y及びZサブユニットが部分的にLMP2、LMP7およびMECL1によって置換PD0332991,R406,CX-4945されたイムノプロテアソームの産生を誘導する、これらの後者のサブユニットが強力トコトリエノールによって抑制された場合、生産が起こるTNFの減少、リボフラビン、およびケルセチン。 ×の活動とZプロテアソームサブユニットなどのようなキモトリプシンまたはトリプシンの阻害作用にCOM paratively耐性であった場合はこれとは対照的に、LPSの×およびZコンポーネントがLMP7 MECL1マウスからのマクロファージを刺激し、LMP7およびMECL1で置き換えることができませんでしたプロテアソームの活動のように、両方のCHYのmotrypsinおよびトリプシンの阻害は
