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Review - All LGX818 Pros And also Disadvantages
BYL719は最適な抗がん剤で、殺腫瘍作用の可能性が増強した。 ケネディおよび共同研究者はまた、PI3 Kの阻害が関与引き起こすのはごく最近登場し始めていることを報告した。一つは、それによってPKBは、細胞の生存に直接アポトーシスおよび抗アポトーシス遺伝子の発現を制御する転写因子をリン酸化することで促進することができることを意味する。 PKBの両方に負死遺伝子の発現を促進し、積極的に生存遺伝子を誘導する因子を調節する因子を調節するように思われる。例では、フォークヘッド転写因子のファムILYです。 FKHRファミリーの全てのmem繊維が効果的にインビトロでOTSSP167,Blebbistatin,BYL719PKBによってリン酸化され得るPKBリン酸化配列を含む。 PKBによるFKHRのリン酸化は、LDL受容体 その細胞内局在を変化させる。 RPOは、WnはRPO群と比較したときFKHRのリン酸化は阻害大幅signifiた。これは、タンパク質が、それらがadministrationreceived RPO補給虚血reperのアポトーシスの増加と細胞生存の減少を促進することができる核内で支配的に事前に存在するフォークヘッドにつながる。 PI3キナーゼは、触媒サブユニットと調節サブユニットから構成されている。 RPO対照群と比較した場合、ワートマニンとのPI3キナーゼ阻害は、有意に調節サブユニットを低下させた。 PI3 K活性の低下はまた、RPOの対照群と比較して、RPO Wnはグループ内のイソlated心の中での灌流の30分後に減少した機能と相関する。以前の研究の結果は、シグナル伝達経路だけ後の時点で観察されたこれらのbiochemi校正変化の真の機能的効果ながらreper融合に早期に活性化されたことを示した。それはリン酸化し、細胞生存死の決定に関与する多種多様なタンパク質を調節するため、PKB Aktは、PI3 Kの最も重要な目標の一つである。 PKBのACTIのvationはカルボキシ末端内のSer473ののプレクストリン相同ドメインとリン酸化Thr308の活性化ループ内だけでなく、リン酸化を介してPIP3に結合する必要があります。本結果は、対照群とし、この減少は、部分的にRPO Wnのグループに打ち消されたことを比較すると有意にPKBリン酸化を減少さwormanninことを明らかにした。これは、以前にPKBはRPO保護において役割を果たし得ることが示された。現在の研究では、RPOの保護効果は、再灌流の30分のRPO Wnはグループで廃止された。このINDIはPI3 K経路がRPO誘起保護に効果があったかもしれないことをケイツ。 RPO群におけるPI3 Kにはsignifiカントの減少がなかったが、PI3Kはsignif icantly RPO Wnのグループで減少した。そのような彼らのプロモーター領域内の特定のDNAエレメントを介してのFas LとBimのようなプロアポトーシス遺伝子の転写。この結果はまた、制御RPO群と比較しRPO Wnの群における機能回復の減衰量と相関する。 PKBによるFKHRのリン酸化は、このようにアポトーシスを阻害する、細胞質中の1433タンパク質による核およびそのACCUのmulationと隔離からFKHRの輸出につながる。アポトーシス経路のもう一つの特徴は、ワートマニン、それによってこれらのグループのアポトーシスを促進、コントロールにとRPOグループ内のカスパーゼ3切断に有意な増加を引き起こし、カスパーゼ3の切断である。さらにより多くの、ウォルトマンはまた、タンパク質分解製品へのPARP切断の大幅な増加、よくカスパーゼ3活性化に起因することが知られているノームの非を誘導した。興味深いことに、OTSSP167,Blebbistatin,BYL719PARPのこの増加の切断は、RPO Wnのグループでは観察されなかった。しかし、reper融合期間が延長される場合、このグループの増加が見られるPOSSI BLEである。現在、赤パーム油中の単一物質はシグナル伝達経路の保護や効果の原因であるという明確な証拠は存在しない。以前の研究は、自然食品サプリメント中のリコピンの存在下でcarotonoidsとビタミンEの組合せがconは単離された形態でsumedときよりもはるかに強力な抗酸化作用を有することを示唆している。結論本研究は、虚血再灌流時のRPOの有益な効果は、損傷が部分的PI3キナーゼシグナル伝達経路によって媒介される誘導されたことを示している。 PI3 K阻害は、再灌流の間の心の機能回復を弱めた。 PI3 Kはも抑制削減PKBとFKHRのリン酸化と相関していた機能回復におけるこの減衰。これは、順番に、増加のcas PASE3およびPARP開裂によって示されるアポトーシスの増加につながる。虚血再灌流誘発性傷害時のRPOの有益な効果は、このようにシグナル伝達経路、PI3 K PKBでciatedので、潜在的な治療タール取得のように、この経路に向かって指してASSOされています。心機能に対するRPOの効果は、虚血性傷害の管理のための薬剤としての開発を目的として特徴付け毛皮フラノース THERでなければなりません。方法は、すべての動物は、医学研究の国立社会保障に関するガイドの実験動物管理の原則と全米科学アカデミーの研究室礼拝堂の動物の使用に従って人道的なケアを受けた。実験群雄ウィ基はランダムに四つのグループ、標準ラット固形飼料を受け取る2つの対照群および標準ラット飼料を加えた4週間の2ml RPOを受ける2つの実験群に分けた。 Carotinoプレミアムレッドパーム油comの位置は固形飼料の1ペレット毎朝と混合し、表2レッドパーム油に記載されています。彼らはペル赤いパーム油を消費してみましょう後のラットは、毎日のラット食手当の残りを与えのみました。心臓を迅速に摘出し、簡単に氷の浸漬冷たいクレブスヘンゼライトバッファによって洗浄したOTSSP167,Blebbistatin,BYL719前に300400グラムの重さのハート灌流ラットを、ペントバルビタールナトリウムで麻酔した。心臓をランゲンドルフ灌流装置に移し、95%O2、37℃圧力で、5%CO2、100センチメートルH2Oで一定に保ったで平衡化したクレブス - ヘンゼライト緩衝液で灌流した。大動脈にカニューレを挿入したと逆行性灌流を開始した。心臓cannu設置と、余分な組織および左心房を除去した直後に37℃の温度を維持するために、水ジャケット付き容器に保持した。圧力変換器に接続された水を充填したバルーンを、左ventriのクレに左心房の開口部を通して挿入した。圧力変換器は、コンピュータ上のPowerLabシステムに接続した。挿入後、バルーンは2 mmHgのに膨張させ、バルーンに対する心臓の収縮力は、流体充填バルーンに圧力を引き起こす。この圧力は、その後パワーラブシステムに登録されている。したがって、収縮期血圧、拡張期血圧および心拍数を測定した。灌流の最初の10分間は、心臓をリゼスタビするために使用された。灌流議定書研究は2灌流プロトコールに分割した。第一のプロトコルでは、心は、機械のfuncンが文書化された時に、20分間、続いて10分stabilizaのションのために灌流した。ハーツは、総gloabal虚血の25分に供した。虚血期間の後、心臓を30分間再灌流し、機械的機能を再び記録した。再灌流中不整脈の発生率を減少させるために、2%リグノカインソリューのションは、事前虚血灌流の最後の分だけでなく、すべての心の中で再灌流の最初の3分間使用した。第二のプロトコルでは、心臓を10分間安定化させ、5分間プレ虚血ためwortmanニン溶液に供される前に、15分間灌流した。 25分、合計グローバル虚血期間後、心臓はreper27分の再灌流期間の残りの薬を無料クレブスヘンゼライトバッファに戻る前に、ワートマニン溶液で3分間融合させた。機能的および生物化学測定を行った。機能的測定は測定された機械的なファンクションのパラメータは、アミノ酸 事前ischaeミア中及び5分、10分および再灌流開始30分後に採取した。心拍数および左心室発生圧力を測定した。 LVDevPはcalcu左室収縮期および拡張期圧の差としてlatedた。速度圧力産物を、心拍数及びLVDevPの積として算出した。生化学的分析は、すべてのグループから、凍結液体窒素中で予め冷却WollenbergerクランプとOTSSP167,Blebbistatin,BYL719再灌流に10分間クランプし、心筋の生化学的機能、心を評価する。心臓のタンパク質が含まれているがる溶解緩衝液、20mMトリスで抽出し、20mMのp個のフェニルホスフェート、1mMのEGTA、50mMのNaFを、0.1オルトバナジウム酸ナトリウム、1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリドは、1mMのは、10gの溶液アプロチニンITOLをdithiothre。組織溶解物を10%SDS PAGEゲルエレックの泳動により分離し、5分および60グラムのタンパク質を煮沸し、レムリ試料緩衝液中で希釈した。溶解物のタンパク質含量をブラッドフォード法を用いて決定した。分離したタンパク質をPVDF膜に移した。これらの膜は、日常的に、タンパク質の可視化のためにポンソーレッドで染色した。 Nonspesific membranses上の部位に結合がトリス中の5%無脂肪乳でブロックしたが、生理食塩水、0.1%Tween 20をバッファリングした後、PKB Aktおよび総PKB Aktは、PI3 K、PDK1、FKHR、GSK3を認識する一次抗体と共にインキュベート切断カスパーゼ3、切断型PARPおよびPTEN。膜は、その後、TBST大量の希釈西洋ワサビペルオキシダーOTSSP167は最適な抗がん剤で、殺腫瘍作用の可能性が増強した。





 
 
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